二膦酸鹽類藥物治療骨質疏松癥的研究進展

    1 二膦酸鹽類(bjsphosph0nates，BPs)藥物治療骨質疏松癥的機制
    BPs藥物是焦磷酸鹽類似物，含1個磷酸鹽-碳-磷酸鹽(P-C-P)核心結構，該結構使其能靶向作用于骨骼并抵抗酶分解作用。將復合物側鏈連接到P-C-P核心，特別是將氮原子引入到一個烷基鏈，從而生成抗吸收能力增強的復合物。
    目前，在臨床使用的BPs藥物包括：第一代的依替膦酸鹽(etidronate，ETD)和氯甲雙膦酸鹽(elodronate，CLD)；第二代的帕米膦酸鹽(pamidronate，PAD)、阿侖膦酸鹽(alendronate，ALD)和利塞膦酸鹽(risedronate，RID)；第三代的伊苯膦酸鹽(ibandronate，IBD) 和唑來膦酸鹽(zoledronate，ZOD)。第一代屬于不含氮原子的BPs藥物，其抗骨重吸收能力最低；第二代和第三代屬于含氮原子的BPs藥物，其抗骨重吸收能力是第一代的100～10 000倍。
    BPs藥物的化學結構使其能結合在礦化的骨骼表面，并在骨吸收時被破骨細胞所吸收。在破骨細胞中，含氮的BPs藥物阻斷了甲羥戊酸鹽通路中關鍵酶的作用，而該通路的中間代謝產物必須經過細胞內蛋白的異戊烯化，否則破骨細胞就會凋亡。這樣的過程同樣會出現在破骨細胞前體細胞，含氮的BPs藥物阻礙其發育而轉變為骨重吸收細胞。  

    相反，不含氮的BPs藥物代謝后形成三磷酸腺苷 (adenosine triphosphate，ATP)類似物，這種物質可以干擾線粒體內的二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)異位酶和ATP異位酶，從而導致破骨細胞的凋亡。體外研究表明，側鏈結構的不同決定了BPs藥物對于骨鹽的作用和親和力 。但是否可以導致不同的臨床反應尚不明確。
    2 BPs藥物的臨床應用
    2.1 給藥方式及代謝途徑
    BPs藥物有口服與靜脈注射兩種給藥方式。該藥物從胃腸道的吸收效果差(理想情況下， 口服藥物量的1% 被吸收)，與食物、飲料或其他藥物 (特別是鈣鹽)一起服用時效果更差，患者應至少在進食前或服用其他藥物前30 min服用。Tanko等認為禁食1 h后口服IBD可以使其作用增加60%。同時，為了減少返流以及可能的胃腸道癥狀，患者應至少在用藥后30 min才可以平躺。靜脈用藥能夠徹底解決口服藥物的胃腸道不良反應，推注時間15～30 S。50%被吸收的藥物或靜脈給予的藥物很快被骨組織所吸收，剩下未被吸收的藥物從腎臟排泄。部分殘留在骨組織中藥物的半衰期約幾年。
    2.2 用藥周期
    目前認為，臨床應用的BPs藥物會持續附著在骨表面，因而我們可以通過間斷用藥來達到治療目的。以口服為例，每周1次頓服量為每日頓服量的7倍。BPs藥物每周用藥1次的抗骨折效果尚無報道，但研究表明每日用藥和每周1次用藥對于增加骨密度和抑制骨重吸收的作用一致。同時，每周1次用藥將省去患者每日用藥的麻煩。IBD每3個月靜脈注射1次、用量0.5~1 mg，結果未能降低骨折發生率，考慮其原因可能與用藥劑量過少和間隔時間過長有關。IBD每月用藥1次的進一步研究仍未完成。最近有關ZOD的Ⅱ期研究表明，該藥每年1次用藥就可以有效治療骨質疏松癥，骨轉換標志物在隨訪1年末仍處于受抑制狀態，同時關于ZOD每年用藥1次的抗骨質疏松骨折作用的Ⅲ期研究也即將完成。上述研究表明，BPs藥物的間斷使用(口服或靜脈注射)可行之有效，可以被廣大患者所接受。但研究表明，患者不希望長期每日用藥。因此，目前的研究目標是如何在患者可以接受的范圍內完善用藥周期。
    2.3 治療持續時間
    最佳治療持續時間由持續治療的效果和停藥后的反應兩方面決定。目前，尚無BPs藥物持續治療≥10年出現療效降低的報道。對于早期絕經的女性患者，ALD治療2年后停藥的第1年內，骨轉換指數會向基線接近，骨量丟失的速率增至與未用藥組一致。相反，對于已經使用ALD治療2~5年的老年女性患者，持續間斷使用該藥可以保持穩定的骨密度和持續骨轉換抑制狀態達5年，這提示可以將ALD的治療時問縮短至5年。在ALD的Ⅲ期研究中，間斷用藥5年患者的骨折發生率不能得到充分評價，因為安慰劑對照組在試驗進行到第3年時退出了試驗。不同BPs藥物與礦物晶體結合的親和力不同，從理論上講，這些藥物的間斷使用可能存在不同的用藥持續時間。
    2.4 與其他抗骨重吸收藥物的聯合應用
    BPs藥物與雌激素或雷洛昔芬(raloxifene，RLX)聯合應用比單獨應用BPs藥物的骨密度提高率高 ，但它們之間并沒有協同作用。目前，尚未證實聯合應用可以更好地防治骨折，故不推薦聯合用藥。
    2.5 BPs藥物在其他類型骨質疏松癥中的應用
    2.5.1 藥物所致骨量丟失：長期使用激素類藥物的患者可以出現骨量丟失和骨折危險性的增加。該類患者不論性別，只要每天使用5 mg或10 mg ALD就可以維持骨密度，堅持兩年可以降低脊柱骨折的發生率。對于剛開始使用激素類藥物的患者，每天使用5 mg RID就可以維持甚至增加骨密度，并在第1年使脊柱骨折發生率降低70%。器官移植患者在術后使用激素類藥物以及免疫抑制劑的常見不良反應就是快速的骨量丟失和脊柱骨折。目前，BPs藥物的治療已經常規使用在許多器官移植中心。乳腺癌患者和應用促性腺激素釋放激素 (GnRH)激動劑治療的前列腺癌患者出現骨量丟失和骨折是化療及芳香酶抑制劑進行內分泌療法的結果，也可以使用BPs藥物來減少骨量丟失。
    2.5.2 兒童骨質疏松癥：Gandrud等研究認為，BPs藥物治療兒童骨質疏松癥有明顯療效。但有報道認為患有成骨不全的兒童患兒間斷口服ALD或靜脈注射PAD可以顯著提高骨密度和減少骨折發生率，且不會影響骨骼發育。對于應用激素類藥物治療的患兒，BPs藥物的作用鮮見報道。
    2.5.3 絕經前婦女骨質疏松癥：除高劑量使用激素類藥物外，絕經前婦女應用BPs藥物的指征很少。飲食障礙的患者和雌激素水平正常的特發性骨質疏松癥患者的骨重吸收率輕微增加而骨形成率則降低，應用BPs藥物治療可以降低骨重吸收率并輕度增加骨密度，但是否可以降低骨折發生率尚不明確。而育齡期婦女是否可以使用BPs藥物需要更具說服力的臨床證據來支持。
    3 BPs藥物治療骨質疏松癥的不良反應
    患者對于正確劑量和用法的BPs藥物耐受性很好，但還會發生一些不可避免的不良反應。
    3.1 胃腸道不良反應
    胃腸道不良反應是BPs藥物治療骨質疏松癥的最常見副作用。已經證實含氮的BPs藥物與食管刺激和潰瘍有關，從而導致燒心、腹痛、胸痛和惡心。這些癥狀一般出現在開始用藥幾周內，嚴重的胃腸道出血和食管穿孔則較少見。臨床試驗中，安慰劑組和治療組上消化道不良反應的發生率基本相同(20% ～40%)。目前，未能證明臨床應用BPs藥物是否存在耐受性的差異。臨床試驗中，以日、周為周期使用BPs藥物的胃腸道不良反應發生率沒有顯著性差異。食管刺激的主要機制是食管黏膜直接暴露于藥物以及食管返流引起的酸性環境。恰當的用藥劑量可以最大限度降低胃腸道不良反應的發生率。需要注意的是，食管運動障礙、食管狹窄以及服藥后不能保持直立體位的患者禁用口服含氮的BPs藥物。
    3.2 低鈣血癥
    由于BPs藥物對于骨重吸收的快速抑制，血清鈣濃度會出現一定程度的下降。血清鈣濃度的最低值一般出現在服藥后的第1個月，同時出現血清甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)水平的適當升高。繼續服藥后，血清鈣濃度和PTH水平恢復至基線水平。血清鈣濃度下降對于體內鈣和維生素D充足的患者不會引起癥狀，而BPs藥物所致低鈣血癥的癥狀主要發生于維生素D缺乏和甲狀旁腺功能減退的患者。因此，BPs藥物不應用于存在低鈣血癥和維生素D缺乏的患者。
    3.3 骨骼反應
    使用ALD的患者，早期極少發生短暫性骨痛。顯微鏡下顯示，經過BPs藥物治療的骨組織形態正常。研究報道，使用BPs藥物治療的骨質疏松癥患者的骨折修復大多與同時服用的其他改變骨代謝的藥物有關。目前，BPs藥物對骨骼的作用還不能確定，需要在臨床實踐中繼續觀察以明確或證實這類藥物是否存在或在何種情況下容易產生骨骼不良反應。現不能證明BPs藥物對骨骼有不良反應，但仍需關注這類藥物潛在的骨破壞可能性。
    3.4 頜骨骨壞死
    不可治愈的頜骨損害常由侵人性牙病或外傷所致，而在使用BPs藥物的患者中也有相關報道。幾乎所有(95%)大劑量靜脈注射ZOD或者PAD治療并接受全身化療的腫瘤患者有腫瘤相關性骨病，其中大多數被證實患有骨髓炎。其中部分存在頜骨病變的患者接受針對骨質疏松癥或Paget’S病的治療。頜骨病變的機制尚不清楚，骨轉化減少的假說未得到證實，同時骨掃描表明受累部位的骨轉化增多。尚無頜骨骨壞死與口服BPs藥物治療相關的報道，但對于服用BPs藥物的患者仍推薦常規進行口腔護理。
    3.5 急性期反應
    大劑量靜脈注射或口服含氮BPs藥物治療的不良反應與急性期反應有關，表現為持續幾天的發熱、肌痛和淋巴細胞減少，大多出現在用藥早期。
    3.6 其他不良反應
    服用BPs藥物的患者可出現眼部感染、過敏表現和肝功能異常等，但大部分反應輕微。快速靜脈注射BPs藥物可以導致腎功能衰竭。
    4 小結
    BPs藥物可糾正骨代謝的平衡，減少骨組織和骨量的丟失，維持骨結構，且作用快捷而持續。研究證實，對骨質疏松癥患者采用BPs藥物治療可以預防脊柱和髖關節骨折，同時患者對于該藥物的耐受性良好。但我們仍需要進一步研究BPs藥物使用劑量、途徑、周期及方法，以達到最佳治療效果，并盡量減少不良反應和患者的服藥負擔。

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